Temaer

Pigment og pigmentering

Hudfarve er en af de mest variable (polymorfe) egenskaber hos mennesket. Variation i hudfarve har haft dybtgående social og kulturel betydning; det er således ikke usandsynligt, at hudfarve har influeret mere på menneskets historie end f.eks. epidemier.

Der er ingen tvivl om det faktum, at mennesker afviger genetisk og morfologisk (fænotypisk) fra hinanden. Forsøg på inddeling af mennesker i forskellige kategorier (f.eks. racer) har i reglen været baseret på enkle, synlige karakterer såsom kropsform- og størrelse, ansigtsform, hudfarve, hårstruktur m.v. Kropsstørrelsen varierer kolossalt – fra 140 cm høje pygmæer i Centralafrika og Sydøstasien til 195 cm høje nilotiske befolkninger fra Østafrika. Europæerne varierer selv betydeligt i legemshøjden med markante kontraster mellem de små sydeuropæere og de høje nordeuropæere. Kropsformen varierer fra slank og lineær til kort og bred, som det ses i kontrasten mellem f.eks. inuitter i Arktis og aboriginer i Australien. Hårstrukturen varierer fra langt, glat og lige til kort og spiralformet. Alle disse træk har ledt forfattere og andre mennesker til at drage fejlagtige konklusioner om slægtskabet mellem befolkningsgrupper. Folk, der ligner hinanden, er blevet anset for at være nært beslægtede (på grund af fælles herkomst), mens forskelle er blevet taget som udtryk for stabile biologiske grænser mellem racer[1].

En af de største og klareste synlige forskelle findes med hensyn til hudfarve (pigmentering), fordi graden af pigmentering går fra det meget blege udseende blandt nordeuropæere til ekstremt mørkebrune mennesker, der lever i ækvatornære områder som Congo og Ny Guinea[2] . Det er en indiskutabel del af vores sansning af omverdenen, at der findes sorte,hvide,

brune og gule mennesker (figur 1). Vore sanseorganer er også i stand til at skelne finere detaljer: Blandt de mennesker, som vi opfatter som hvide, genkender vi forskellen på den blonde finne og den mørklødede sicilianer (figur 2). Hud- og hårfarve hos mennesket kan gradueres langs et kontinuum, men ikke desto mindre har der været tradition for at inddele i distinkte grupper såsom hvid, sort, rød og gul; specielt har sort/hvid dualismen været meget udbredt (figur 3-5).

Den første beskrivelse af hudfarven som racemæssigt karaktertræk kan føres tilbage til et ægyptisk vægmaleri i Sethos I’s grav fra ca. 1300 fvt. (figur 6). Den viser en relativ lyshudet libyer, en meget mørk nubier og desuden en asiat og en ægypter, hvis hudfarve er midt i mellem de to andres.

Hos mennesket kan man tale om konstitutiv og fakultativ hudfarve, hvor sidstnævnte er reversibel og afhængig af hudens eksponering for sollys. Konstitutiv hudfarve er til stede fra fødslen, men afhængig af udsættelse for sollys kan den konstitutive pigmentering øges i den tidlige barndom. Derfor ses en generel tendens til stigende pigmentering fra barndom til voksenalder.

Melanin og melanosomer

Pigmentet melanin er hovedansvarlig for hud-, hår- og øjenfarve hos mennesket og hos dyr farven af pels og fjerdragt. Af mindre betydning for pigmenteringen er de såkaldte karotenoider og blodets farvestof, hæmoglobin. Melanin findes i overhud, i hårsække, i øjets regnbuehinde og nethinde, i visse dele af hjernen samt i det indre øre.

Melanin er betegnelsen for en kompleks gruppe af lysabsorberende biopolymerer; der er således ikke tale om et enkelt stof. Den præcise struktur er ukendt, og størrelsen kan variere betydeligt. Melanin er kemisk inaktivt og overordentlig modstandsdygtigt mod nedbrydning.

Melaninets funktioner er talrige. F.eks. har melanin en kosmetisk funktion og fungerer desuden som kamuflage hos nogle dyr. Tigerens striber er eksempelvis alternerende bånd af fæomelanin og eumelanin (se videre nedenfor). I nethinden er funktionen lysabsorption og fjernelse af frie radikaler, mens funktionen i det indre øre er ukendt. I hjernens substantia nigra fører tab af melanin til Parkinsons sygdom. Muligvis har melanin betydning for den ontogenetiske udvikling (fosterudviklingen), specielt for nervesystemets udvikling. Melanin er endvidere i stand til at omdanne energi fra én form til en anden, f.eks. hos isbjørnen, der har sort hud under den hvide pels; hvert hår er hult og virker som en optisk fiber, der leder lyset frem til den mørke, melaninholdige hud, hvor lyset omdannes til varme.

Melanin dannes i en bestemt celletype kaldet melanocytter[3]. I overhuden (epidermis)

findes melanocytter spredt i det nederste cellelag (basallaget – figur 7-11). Alle mennesker, uanset hudfarve, har samme antal melanocytter i huden; forskellene skal søges i melanocytternes stofskifte, mere præcist i sammensætningen, antallet, størrelsen og udseendet af de pigmentkorn (melanosomer), som melanocytterne danner (figur 12). Pigmentet i mørk hud er fortrinsvist af den type, der kaldes eumelanin (”sandt” melanin), der er brun eller sort; pigmentet i lys hud kaldes fæomelanin (gul melanin). Eumelanin giver huden en mørkere farve og en større beskyttelse mod den skadelige virkning af solens ultraviolette stråling (se videre nedenfor) end fæomelanin. Eumelaninet i mørk hud er samlet i mange, store, dybsorte pigmentkorn, der ligger spredt enkeltvis i hudcellerne, mens de lidt lysere fæomelaninkorn er mindre og samlet i små grupper (figur 12). ”Eumelaninmønstret” er karakteristisk for centralafrikanere, melanesiere og australiere, mens ”fæomelaninmønstret” fortrinsvist ses hos europæere og nordlige asiater. Hos alle folkeslag, uanset geografisk oprindelse, findes dog begge typer af melanin og pigmentmønster i huden, og der ses en glidende overgang fra det ene til det andet mønster. Udsættes lys hud hos f.eks. en europæer for ultraviolet lys (solbadning eller kunstig højfjeldssol) ændres hudens pigment mod det ”mørke mønster”, og mængden af eumelanin øges (solbruning)[4].

Melaninsyntese

Melaninsyntese (melanogenese) finder hos mennesket udelukkende sted i melanocytternes melanosomer. Det vigtigste substrat for melanindannelsen er aminosyren tyrosin. Melanocytter kan få tilført tyrosin på to måder: Direkte fra tyrosin i blodbanen eller fra aminosyren fenylalanin, der omdannes til tyrosin via enzymet fenylalanin hydroxylase, der er meget aktivt i melanocytter. Normalt er fenylalanin den vigtigste kilde til tyrosin i melanocytten. Dannelsen af tyrosin fra fenylalanin kræver medvirken af stoffet 6BH₄; fotoaktivering af 6BH₄ ved ultraviolette B-stråler (UVB) er den mulige forklaring på solbruning (se nærmere nedenfor). Tyrosin ophobes i første omgang i cellens cytoplasma, men herfra sker der en aktiv transport af stoffet ind i melanosomerne.

De første to trin i melaninsyntesen katalyseres af tyrosinase, der er nøgleenzymet, hvis aktivitet er overordnet bestemmende for hastigheden af melaninsyntesen: Først sker der en hydroxylering af tyrosin til DOPA, derefter en oxidation af DOPA til DOPA-quinon (se figur 13). DOPA-quinon fungerer som kontrolsted for den videre proces, der foregår ad to alternative ruter: I fravær af cystein dannes via nogle mellemtrin det brun-sorte pigment eumelanin, mens der ved tilstedeværelse af cystein dannes cysteinyl-DOPA, der videre omdannes til det rødgule fæomelanin (se figur 14). Eumelanindannelsen finder sted ved lavt pH og under stærkt oxyderende betingelser, mens fæomelanin dannes ved højt pH og tilstrækkeligt reducerende betingelser til at holde cystein på det reducerede thiol stadium (frie –SH grupper). Hvis cystein fjernes fra melanosomerne sker der et skift til eumelaninsyntese. Derfor har alle melanocytter evnen til at danne både eumelanin og fæomelanin.

Regulationen af melanogenese og fordelingen af melanin varierer i hud, hår og regnbuehinde (iris). I huden findes melanocytterne i basalcellelaget spredt mellem overhudens karakterceller, keratinocytterne (”horncellerne”). De færdigdannede melanosomer transporteres fra melanocytterne til keratinocytterne, hvor de som respons på UV-stråling fordeler sig beskyttende over den soleksponerede overside af cellekernen dannende en ”paraply” (figur 10). I hår findes umodne melanocytter (stamceller) i den såkaldte ”bulge” region lige under talgkirtlen (figur 15). Disse stamceller er ansvarlige for vedligeholdelsen af poolen af modne melanocytter i bunden af hårfolliklen (”bulb” regionen), hvor melanosomerne bliver dannet samtidig med syntesen af et nyt hår. Melanosomer transporteres fra melanocytterne til umodne keratinocytter, der senere danner det modne, pigmenterede hårskaft. Aldersrelateret udvikling af gråt hår hos både mus og mennesker skyldes udtømning af ”bulge” for stamceller.

I øjets regnbuehinde forbliver melanosomerne i melanocytterne, der findes i regnbuehindens bindevæv (irisstromaet). Melanosomer i nethinden forbliver ligeledes inde i melanocytten.

Genetiske faktorers betydning for variationen i menneskets hudfarve

Forsøg på at beskrive grundlaget for den varierende pigmentering hos mennesket kan føres tilbage til Gertrude og Charles Davenport i 1910. De mente, at hele variationen kunne forklares ved to gener, hvilket senere af andre, bl.a. den kendte genetiker Curt Stern (1953), blev ændret til 3-6 gener. Alle disse tidlige studier antog, at generne nedarvedes simpelt mendelsk og var additive. I dag ved vi, at årsagerne til variation i pigmentering er komplekse, men der er stadig ikke fuld klarhed.

Der er i dag identificeret mere end 100 forskellige gener, der har betydning for pigmentering hos hvirveldyr, men i det mindste hos mennesket synes MC1R-genet og SLC24A5-genet at være helt afgørende.

Variation i menneskets hudfarve skyldes i det væsentlige forskelle i mængden og typen af melanin i huden. Balancen mellem de to former af melanin, eumelanin og fæomelanin, reguleres af et hormon (det melanocyt-stimulerende hormon, α-MSH), der dannes i hypofysen og som binder sig til et proteinmolekyle (et modtagermolekyle eller receptor) på melanocyttens overflade. Når hormonet bindes til receptoren stimuleres dannelsen af eumelanin inde i cellen. Opbygningen af receptormolekylet (rækkefølgen af aminosyrer i proteinet) har vist sig at være sæde for en meget betydelig variation hos mennesker med lys hud, dvs. først og fremmest hos europæere og asiater. Hos mørkhudede mennesker fra Centralafrika og andre ækvatornære egne er der derimod ringe variation. Variationen skyldes mutationer i genet (MC1R-genet), der koder for receptormolekylet. I dag kendes mere end 65 forskellige mutationer i MC1R-genet. De fleste mutationer er nonsynonyme[5] og påvirker

i varierende grad funktionen af receptoren. Over 75 % af alle nordeuropæere har en mutation i MC1R-genet; europæere med meget lys, fregnet hud og rødt hår har næsten alle mutationer i genet (mange er homozygote, dvs. har mutationer i begge kopier af genet, der nedarves fra henholdsvis faderen og moderen); disse mennesker bliver aldrig solbrune, men skoldes derimod af solens stråler. Hos europæere med en hud, der nemt solbrunes uden at blive skoldet, er mutationer sjældnere. Også asiater har meget hyppigt mutationer i MC1R-genet, men det er andre mutationer end dem, der findes hos europæerne. Mutationer i MC1R-genet er også (delvist) ansvarlige for den varierende pelsfarve hos mus, køer, heste, ræve, katte, hunde (f.eks. har en golden retriever ”fæomelaninpels”), striberne hos tigeren og pletterne hos leoparden. Hos røde hamstre er MC1R-genet gået tabt (er deleteret) – figur 16 og 17.

MC1R-genet og mutationer heri

MC1R-genet er beliggende på menneskets kromosom 16 og koder som nævnt for det protein, der danner MC1R-receptoren i melanocyttens cellemembran.  MC1R-receptoren er hos mennesket opbygget af 317 aminosyrer, der tilsammen danner syv transmembrane segmenter (figur 18). Det naturlige bindingsstof (ligand) til receptoren er det melanocyt-stimulerende hormon (α-MSH). Det adrenocorticotrope hormon (ACTH), der kemisk er beslægtet med α-MSH og som normalt stimulerer binyrebarkens funktion, kan dog også virke på MC1R-receptoren[6]. MC1R-receptoren overfører ved stimulation med α-MSH et signal til

melanocyttens indre, der forårsager en aktivering af stoffet cyklisk AMP (cAMP), hvilket igangsætter en kaskadereaktion inde i cellen, hvorunder bl.a. aktiviteten af tyrosinase øges; tyrosinase er som tidligere nævnt et nøgleenzym i melaninsyntesen. cAMP-aktivering øger også aktiviteten af en række andre enzymer, der er involveret i melaninsyntesen. Et af disse enzymer kodes af det såkaldte P-gen og er et protein integreret i melanosomets membran, mens dets rolle i eumelaninsyntesen er endnu ikke klarlagt. Alt i alt medfører cAMP-aktiveringen en forskydning af balancen mellem syntesen af eumelanin og fæomelanin til fordel for førstnævnte. Det er dog endnu ikke klarlagt i detaljer, hvorledes den biokemiske kobling mellem cAMP og øget eumelanin produktion foregår.

Det biokemiske forstadium til α-MSH (og ACTH) kaldes Pro-opiomelanocortin (POMC). POMC produceres foruden i hypofysen også i hud og hårfollikler. Hos mennesker resulterer mutationer i POMC-genet i den rødhårede fænotype (ligesom mutationer i MC1R-genet) foruden i metaboliske forstyrrelser såsom nedsat funktion af binyrebarken og fedme.

α-MSH og ACTH kaldes agonister for MC1R-receptoren, idet de ved binding til receptoren øger eumelaninsyntesen gennem cAMP. Det såkaldte Agouti-gen koder for et protein, der modvirker (antagoniserer) effekten af α-MSH på receptoren, hvorved eumelanindannelsen hæmmes og fæomelaninsyntesen fremmes. Agouti-genet er mest studeret hos mus, hvor det har stor betydning for pelsfarven[7]. Muse-analogen til menneskets MC1R-gen kaldes extension[8].

Polymorfier i MC1R-genet

MC1R-reptoren er som tidligere nævnt kritisk for skiftet mellem eumelanin og fæomelanin syntese i melanocytten. Der er beskrevet en lang række mutationer (polymorfier eller varianter) i MC1R-genet, der nedsætter, men ikke ophæver funktionen af receptoren. En nedsat funktion af receptoren resulterer i en svagere binding af α-MSH og dermed en nedsat eumelaninproduktion. Polymorfier af den nævnte type er totalt fraværende hos mennesker i Afrika syd for Sahara og ekstremt sjældne hos andre ækvatoriale mennesker, men blandt europæere og øst- og sydøstasiater er polymorfier derimod meget hyppige. De fleste polymorfier er lokaliseret til det første transmembrane segment, det andet intracellulære segment samt det syvende transmembrane segment.

Mutationerne Val60Leu, Arg142His, Arg151Cys, og Asp294His ses hos 30 % af nordeuropæere[9], af hvilke Arg151Cys og Arg160Trp er de hyppigste. Disse to er derfor

hovedansvarlige for variationen i hud- og hårfarve blandt europæere. Mindst 9 nonsynonyme varianter i Europa har en hyppighed på over 1 %; fire af disse har en stærk association med rødt hår/lys hud (Asp84Glu, Arg151Cys, Arg160Trp, Asp294His); tre andre udviser en svagere association (Val60Leu, Val92Met, Arg163Gln). Individer, der bærer disse varianter har svært ved at blive solbrune, og de har øget risiko for udvikling af hudcancer. Asiatiske populationer har høj frekvens af to andre nonsynonyme varianter (Arg163Gln og Val92Met). Arg163Gln forekommer hos 70 % af øst- og sydøstasiater, hos 7 % af indere, men næsten ikke hos europæere, og overhovedet ikke blandt afrikanere. Arg163Gln er også fundet hos amerikanske indianere (der jo nedstammer fra asiater).

Som nævnt i det foregående kaldes musens (og andre gnaveres) analog til MC1R-genet extension (Mc1r^eie). Hos mus kendes tre dominant virkende mutationer i extension, hvor to fører til konstitutiv aktivering af MC1R-receptoren, mens den tredje gør receptoren overfølsom for α-MSH; i alle tilfælde fører mutationerne til mørkere pels. Alle tre er eksempler på såkaldte ”gain-of-function” mutationer, dvs. mutationer, der øger funktionen af receptoren. Sådanne mutationer er endnu ikke beskrevet hos mennesket. En recessivt (vigende) virkende mutation ødelægger afkodningen af genet og intet proteinprodukt dannes, hvorfor musens pels bliver gul (”fæomelanin” pels).

Golden-genet hos zebrafisk og SLC24A5-genet hos mennesket

Meget af variationen i menneskets hudfarve kan således forklares ved variation i et enkelt gen. Det synes dog sikkert, at flere gener er involverede (men næppe over 10 i alt), og at nedarving af hudfarve er mere kompliceret end som beskrevet ovenfor.

I 2005 fandt et forskerhold et nyt gen, der er involveret i bestemmelse af hudfarven hos mennesket. Forskerne kom på sporet af genet via studier af den populære akvariefisk, zebrafisken. Der findes en lys variant af zebrafisken kaldet gylden zebrafisk. Sammenlignet med normale zebrafisk har gyldne zebrafisk færre, mindre og mindre tætte melanosomer.  Mennesker af europæisk afstamning har samme melanosom-karakteristika som gyldne zebrafisk. Den gyldne farve hos zebrafisk skyldes mutation i et gen kaldet slc24a5 eller golden (mutationen betegnes gol^bl)[10]. Forskerne kunne vise, at mennesket har et gen,

SLC24A5, der er analogt med golden. Data fra det humane haplotypekort (HapMap) viste endvidere, at SLC24A5-genet hos mennesket forekommer i to varianter, der adskiller sig ved en enkelt baseudskiftning (G → A) et kritisk sted i genet[11]: 98 % af europæere har en

muteret variant (A) af SLC24A5, der svarer til aminosyren threonin i en bestemt position i det tilsvarende protein, mens næsten alle afrikanere, østasiater, melanesiere og amerikanske indianere har den oprindelige variant (”vildtypen”, G), svarende til aminosyren alanin i den pågældende position i proteinet. Individer, der er homozygote for den muterede variant, hører til blandt de mest lyshudede mennesker, mens individer, der er homozygote for ”vildtypen”, hører til blandt de mørkeste. Heterozygoter (der er hyppige hos blandingspopulationer, f.eks. afroamerikanere og afro-caribiske befolkninger) har typisk en hudfarve, der ligger midt i mellem de to homozygote grupper. Den høje frekvens af den muterede variant blandt mennesker af europæisk afstamning tyder på et meget kraftigt positivt selektionstryk for denne variant blandt europæere. Den deriverede variant er foruden i Europa også meget hyppig i Nordafrika, Mellemøsten og Pakistan (62-100 %).

Forskerholdet viste i øvrigt, at hvis det humane ”vildtype” SLC24A5 injiceres i små fostre af gyldne zebrafisk, genetableres den normale farve for zebrafisk hos afkommet.

SLC24A5 koder for et protein, der sidder i den membran, der omgiver melanosomet, hvor det regulerer transporten af calcium ud og ind af melanosomet. Når α-MSH binder sig til MC1R-receptoren på melanocyttens overflade, stimuleres transporten af calcium ind i cellen, hvilket igen stimulerer dannelsen af melanin. Det er derfor ligetil at forestille sig, at et samspil mellem SLC24A5 og MC1R-genet kan være ansvarlig for en meget stor del af den variation, der findes i menneskets hudfarve.

Det er således tankevækkende, at mutationer i to af menneskets omkring 25.000 gener, MC1R-genet og SLC24A5, har haft så omfattende og tragiske konsekvenser for vor art. Det er sandsynligt, at variation i andre af de træk, der populært anvendes til at identificere ”racer”, skyldes tilsvarende enkle mekanismer involverende et meget begrænset antal gener.

Andre gener, der influerer på menneskets hudfarve (figur 19)

MC1R-genet og SLC24A5 synes at være de dominerende pigmenteringsgener hos mennesket (OCA2-genet er det vigtigste gen for bestemmelse af øjenfarven – se videre nedenfor). Men herudover er der beskrevet en række andre gener, der i moderat, men varierende grad har betydning for pigmentering hos mennesket. Nogle af de bedst kendte skal omtales i det følgende.

6p25.3: I et gen lokaliseret på kromosom 6 (bånd 6p25.3) er der beskrevet to SNP’s, der er associeret med fregner; de samme varianter er også associeret med evnen til at blive solbrun, men er ikke associeret med rødt hår. Den ene af de to varianter ses hos ca. 50 % af europæere, mens den ses hos 30 % af østasiater.

TYR: TYR er genet, der koder for det vigtige enzym, tyrosinase, i melaninsyntesen. To SNP’s af betydning for pigmenteringsgraden er beskrevet: rs1042602 er associeret med fregner; den oprindelige C-allel er fikseret i Østasien, mens den deriverede A-allel findes hos ca. 35 % af europæere. A-allelen er associeret med fravær af fregner. Den anden SNP betegnes rs1393350: A-allelen er associeret med blå versus grønne øjne. Måske er denne variant også associeret til blond versus brunt hår og solbruningsevne, mens disse associationer er sekundære i forhold til øjenfarven.

SLC24A4: Tre SNP’s (rs4904864, rs4904868 og rs2402130) på kromosom 14 er associeret med blond versus brunt hår og med blå versus grønne øjne. SCL24A4 tilhører samme genfamilie som det mere kendte pigmenteringsgen, SCL24A5, der er omtalt ovenfor.

OCA2: 16 SNP’s er associeret med blå versus brune øjne, blå versus grønne øjne, blond versus brunt hår og kombinationer af disse træk. Se videre nedenfor.

KITLG: En enkelt SNP, rs12821256, (12q21.33) er associeret med blondt versus brunt hår. KITLG koder for liganden for KIT receptor tyrosin kinase, hvis rolle er at kontrollere migration, overlevelse og proliferation af melanocytter.

MATP (SLC45A2): Genet koder for et membran-associeret transport protein. MATP udviser et mønster af polymorfi, der i forbavsende grad minder om SLC24A5: Leucin-varianten af SNP’en rs16891982 er stort set begrænset til Europa og nærliggende egne. Den ancestrale allel er stærkt associeret med mørk hud, hår og øjne hos kaukasiere, mens den deriverede allel (leucin) er stærkt associeret med lettere pigmentering af huden.

Rødt hår

Forholdet mellem eumelanin og fæomelanin er også – som antydet ovenfor - bestemmende for hårfarven. Rødt hår findes næsten altid sammen med lys hud og fregner. Rødt hår udviser stor variation fra lys jordbærfarve til ildrødt. Mennesker med ildrødt hår har et meget højt indhold af fæomelanin. Det er normalt, at rødhårede børn med alderen får lidt mørkere hår (figur 20).

Som noget specielt kan nævnes, at melanindannelsen i hårsækken ophører med alderen, hvorfor alle mennesker – uanset herkomst – bliver mere eller mindre gråhårede med årene.

MC1R-genet er det eneste kendte gen, der er associeret til rødt hår. Tre mutationer er i særlig grad overrepræsenterede hos rødhårede: Arg151Cys, Arg160Trp, Asp294His (figur 18). I én undersøgelse fandtes således alle individer med rødt hår at have én af ovennævnte tre mutationer; det samme gjaldt kun 25 % uden rødt hår. Endvidere fandt man, at 85 % af de rødhårede havde to af de nævnte tre mutationer (de havde arvet mutationen fra både deres far og deres mor og var enten homozygote for den samme mutation eller sammensat heterozygote, dvs. at de havde arvet én af de tre mutationer fra den ene af forældrene, men en anden af de tre fra den anden af forældrene). Ingen af de tre mutationer er observeret i andre populationer såsom afrikanere, japanere, eskimoer eller melanesier.

Alle til dato undersøgte personer med to af de ovennævnte tre mutationer har rødt hår, men graden af den røde farve varierer (også hos personer med præcis samme to mutationer). Dette viser, at andre gener har betydning for hårfarven lige som det er tilfældet for hudfarven. Det er i øvrigt ej heller alle rødhårede, der har en polymorfi i MC1R-genet.

Evolution

Hudfarve udviser en bemærkelsesværdig stor variation hos mennesket med store kontinentale forskelle, og er på den måde et noget atypisk træk. F.eks. udviser kraniometriske mål det klassiske – over 85 % af variationen findes indenfor den enkelte population, mens det modsatte er tilfældet for hudpigmentering, hvor 88 % af variationen findes mellem populationer. Til grund for et sådant afvigende variationsmønster ligger i reglen genetiske varianter, der bidrager til lokale, adaptive fænotyper. Mange af disse gener er forbundet med sygdom eller resistens mod sygdom, fordi sygdom generelt er en stærk selektiv kraft.

Der forholder sig noget anderledes med farven af hår og øjne, hvor variation næsten udelukkende ses blandt mennesker af europæisk afstamning. Langt de fleste mennesker har således mørkt hår og brune øjne. Rødt og blondt hår ses først og fremmest blandt europæere med den højeste frekvens af rødhårede i UK og Irland, mens den højeste frekvens af blonde ses i de nordiske lande. Blonde findes dog også blandt australske og melanesiske populationer. Lys irisfarve (blå, grøn, hassel) ses også især blandt europæere. Som det vil fremgå nedenfor, er UV-strålingen den vigtigste parameter, der har været bestemmende for den geografiske variation i hudfarve, dette gælder derimod ikke hår- og øjenfarve. Den vigtigste fysiologiske rolle for hudpigmentering er at absorbere UV-lys. Der er ingen kendt fysiologisk rolle for farven af hår og øjne.

I Darwins bog om menneskets afstamning (1871) anføres det, at for variation i adskillige træk hos mennesket inkl. hudfarven kan kønsselektion have gjort sig gældende. Der er data, der tyder på, at hudfarven er vigtig for valg af partner hos mennesket. Det samme kunne tænkes at gælde hårfarve og øjenfarve. Formentlig er der tale om en kombination af naturlig selektion og kønsselektion. Der er dog generel enighed om, at den naturlige selektion (balancen mellem fotoprotektion og Vitamin D syntese, se videre nedenfor) klart er den væsentlige faktor bag variationen i pigmenteringsgraden hos mennesket.

Nukleotidvariationen i MC1R-genet er langt højere end hvad man finder gennemsnitligt hos mennesket. Forklaringen på denne exceptionelt høje grad af polymorfi i MC1R-genet hos mennesket skal søges i det moderne menneskes udvandring fra dets oprindelsessted i Østfrika til resten af kloden. Denne udvandring indledtes for omkring 60.000 år siden. Da mennesket bosatte sig i mere ækvatorfjerne egne med mindre soleksponering end ved ækvator, blev der selekteret for varianter i pigmentgenerne til sikring af en højere syntese af vitamin D i huden. Det er sandsynligt, at MC1R-genet er under stærkt negativt selektionspres i Afrika, hvor aktivitetsnedsættende mutationer ikke tåles; hos europæere er denne negative selektion aftaget, hvorved nonsynonyme mutationer kan ophobes.

Adskillige studier har påvist positiv selektion i pigmenteringsgener hos europæere og østasiater, men ikke hos afrikanere. Det understøtter ideen om, at mørk pigmentering er den oprindelige tilstand, og at den lysere pigmentering blandt europæere og østasiater er udtryk for konvergent (eller parallel) selektion af mutationer i forskellige gener.

MC1R-genet er sekventeret fra to neandertalfossiler, Monti Lessini (Italien) og El Sidrón (Spanien). Begge individer havde en mutation, der ikke er fundet i 3700 moderne mennesker. Funktionelle studier viser, at mutationen nedsætter aktiviteten af receptoren med 60 % og derfor påvirker melaninproduktionen. Dette indikerer, at også neandertalere udviste variation i hud- og hårfarve. Den fundne variant (Arg307Cys) findes i det fjerde intracellulære loop, altså et andet sted end varianter hos moderne mennesker og er derfor opstået uafhængigt af disse (konvergent evolution). Det kan ikke afklares, hvorvidt de to neandertalere var heterozygote eller homozygote for varianten.

Træk, der har været under stærkt selektion er notorisk uegnede til at udrede biologisk slægtskab. Klassifikation af sådanne træk afspejler underliggende miljøfaktorer, og ikke populationshistorie. I aktuelle tilfælde vil en klassifikation baseret på hudfarve afspejle populationsforskelle i UV-eksponering og viser derfor ringe overensstemmelse med klassifikationer baseret på neutrale varianter, som er de, der skal anvendes til analyse af populationshistorie og biologisk slægtskabsanalyse. Det er derfor meget uheldigt, at hudfarve har optrådt som et allestedsværende træk i raceklassifikationer, der ikke er i stand til at forklare menneskets diversitet.

Pigmenteringsgraden er en tilpasning til mængden af ultraviolet stråling

Menneskets pigmenteringsgrad skal ses som en tilpasning til miljøet, hvorfor det er et ustabilt karaktertræk, der må antages at have skiftet flere gange under udviklingen. Den vigtigste funktion af hudens melanin er at beskytte mod solens ultraviolette stråling, idet især eumelanin udgør en effektiv barriere mod gennemtrængning af denne stråling. Ultraviolet lys er helt overvejende skadeligt for mennesket, idet det ødelægger svedkirtlerne i huden, det fremkalder hudkræft og nedbryder livsvigtige stoffer i huden. Ultraviolet lys har kun én positiv effekt, idet det omdanner et forstadium i huden til aktiv Vitamin D (se nedenfor).

Det mest bemærkelsesværdige ved menneskets hudfarve er den geografiske fordeling, idet breddegraden er den vigtigste parameter, der bestemmer hudfarven (figur 21): Intensiteten af den ultraviolette stråling varierer med breddegraden således, at den største intensitet findes ved ækvator (her findes også den mørkeste hud), mens intensiteten er lavere på høje breddegrader (hvor den lyse hud findes – se figur 22 og 23). Kun i den Nye Verden (Amerika) er sammenhængen mellem breddegrad og hudfarve ikke så tydelig, hvilket skyldes den ret sene indvandring hertil[12]. Melanins evne til at beskytte mod den ultraviolette strålings

skadelige effekt er uovertruffen, og mennesker med mørk hud er praktisk taget immune overfor solskoldning.

Vi kender ikke med sikkerhed menneskets oprindelige hudfarve. En kinesisk legende fortæller, at Gud skabte menneskene og bagte dem i en ovn. Hans første forsøg brændte på, og således blev afrikanerne skabt; i andet forsøg blev der bagt for lidt, hvorved europæerne blev skabt; i det tredje forsøg blev der bagt lige tilpas, og kineserne kunne tages ud af ovnen. De første menneskelignende væsener havde som chimpanser sandsynligvis lys hud dækket af mørkt hår. Udviklingen af den nøgne hud og en høj svedkapacitet må vi formode skete hos Homo ergaster som en tilpasning til høj aktivitet på den åbne og meget varme savanne for ca. 2 mio. år siden. Især hjernen er meget følsom for overophedning, og forudsætningen for udvikling af en stor hjerne var bl.a. en effektiv metode til generel afkøling af legemet. Der er grund til at tro, at stærk pigmentering først og fremmest udvikledes for at beskytte svedkirtlerne.

Af lige så stor betydning var dog nok at hindre nedbrydning (fotolyse) af B-vitaminet folinsyre, der er oplagret som depot i huden. Folinsyre er nødvendig for udvikling af centralnervesystemet under fosterudviklingen og for sædcelledannelsen hos mænd. Gravide kvinder, der er i underskud med folinsyre, risikerer at føde børn med svære misdannelser af hjernen og rygmarven (såkaldt neuralrørsdefekt, f.eks. rygmarvsbrok og manglende anlæggelse af hjernen). Disse misdannelser er langt hyppigere hos de lyse europæere sammenlignet med indfødte afrikanere.

Mennesket har modsat dyrene en enestående evne til at svede (ikke mindst stimuleret af den hårløse tilstand), hvorfor de hurtigt kan komme af med varmen ved fysisk anstrengelse. Svedning er en vigtig termoregulatorisk mekanisme hos mennesket. Solskoldning hæmmer svedevnen ved at blokere svedudførselsgangene og muligvis også ved at hæmme svedsekretionen. Dette er et almindeligt fænomen hos hvide, der solskoldes, men sorte er beskyttet herimod på grund af den mørke hud. Såfremt afrikanere var lyshudede ville de næppe kunne overleve - alene på grund af den hæmmede svedevne. Problemet med solskoldning ville have været særlig stort for små børn, fordi disse har en tyndere hud og mindre melanin end voksne. Små børn med lys hud ville derfor hurtigt gå til på grund af voldsom solskoldning, væskemangel og feber. Solskoldning af mundregionen ville desuden hæmme sutteevnen.

Visse områder af huden er fra naturens hånd mere pigmenteret end den øvrige hud. Det gælder mundregionen, brystvorterne (især under graviditet) og området omkring kønsdelene, det sidste til sikring af den reproduktive evne. En interessant iagttagelse er, at mennesker nord for den 40. breddegrad i Europa er mere lyshudede end mennesker på tilsvarende breddegrader i Asien. Det er der to årsager til. For det første er Asien mere tør end Europa, med mindre skydække og derfor mere ultraviolet stråling. For det andet er det asiatiske kontinents gennemsnitshøjde over havet markant større end Europas, hvilket igen øger den ultraviolette stråling. Inuitternes forholdsvise mørke hud er formentlig en tilpasning til den høje refleksion af ultraviolet stråling fra sne- og isdækkede områder; i øvrigt indtager de store mænger vitamin D gennem kosten (se nedenfor).

Ultraviolet stråling stimulerer dannelsen af vitamin D i huden

Vigtige fødekilder til Vitamin D er fed fisk, fiskeolie, æggeblomme og indvolde. En kost, der domineres af kornprodukter, er derimod fattig på vitamin D.

UVB-stråling (280-320 nm) penetrerer huden og fotolyserer 7-dehydrocholesterol til prævitamin D₃, der derefter undergår termisk isomerisation til aktiv vitamin D₃. Folk med mørk hud kræver ti gange så meget udsættelse for sollys for at producere samme mængde vitamin D som lyshudede. Tilstrækkelige mængder vitamin D er ikke kun af betydning for forhindring af knoglelidelser, men beskytter også mod mange former for cancer (bryst, kolon, prostata), autoimmune sygdomme (rheumatoid arthritis, dissemineret sklerose, LED), hjertekarsygdom og infektioner (f.eks. TB).

Da mennesket udvandrede fra troperne skete der en reduktion i hudens pigmenteringsgrad, hvilket muliggjorde tilstrækkelig vitamin D syntese i huden under forhold med nedsat intensitet af ultraviolet stråling. Den lyse hud opstod på grund af et genetisk betinget skifte fra syntese af eumelanin til fæomelanin som følge af, at de mutationer, der hele tiden opstår i bl.a. MC1R-genet, nu blev bevaret og fremmet. Hos de mennesker, der blev tilbage i Afrika eller udvandrede til andre tropiske egne, kunne mutationerne ikke tolereres, hvorfor de hurtigt blev elimineret fra populationen.

Engelsk syge, der engang var hyppig i Nordeuropa, udvikles hos børn, der mangler vitamin D. Børn, der levede i industribyernes slum i det 18. og 19. århundredes England havde høj frekvens af sygdommen. Dette skyldtes ikke udelukkende mangel på sollys, men også underernæring, idet kostbar mælk og fisk, der indeholder vitamin D, kun i ringe grad indgik i arbejderklassens kost. En af de alvorligste følgevirkninger af engelsk syge er deformering af bækkenknoglerne, hvilket fører til forsnævring af fødselskanalen. De dermed forbundne fødselsvanskeligheder leder under »primitive« forhold ofte til, at barnet og eventuelt også moderen dør. Disse følgevirkninger har utvivlsomt givet anledning til et kraftigt selektionstryk gennem tiderne (figur 24).

Også i dag kan engelsk syge være et problem, bl.a. blandt de talrige pakistanere og indere, der har bosat sig i Storbritannien siden 2. verdenskrig. Dette skyldes kombinationen af lav intensitet af sollys på nordlige breddegrader, mørk hud og kostvaner, der ikke inkluderer fødeemner rige på vitamin D.

Hvis vi skal sammenfatte det ovenstående, kan vi konkludere, at den naturlige udvælgelse har favoriseret hud, hvor pigmenteringsgraden varierer med intensiteten af ultraviolet stråling. De bedst tilpassede vil have hud, der brunes godt af sollyset om sommeren, så overproduktion af vitamin D hindres og som afbleges igen om vinteren, hvor sollyset er svagt. Mennesker, der konstant er udsat for intens ultraviolet stråling nær ækvator, vil have mørk hud. Lys hud i troperne ville medføre alvorlige skadevirkninger på huden og desuden lede til overproduktion af vitamin D, hvilket igen ville føre til omfattende kalkaflejringer i mange organer med svigt af disse til følge. Kvinder har lysere hud end mænd, hvilket er hensigtsmæssigt, da de har brug for mere vitamin D i forbindelse med graviditet og amning. Børn er generelt også lysere i huden end deres forældre; spædbørn af mørkhudede er ofte helt lyserøde, og deres hud bliver gradvist mørkere i løbet af barndommen. De har brug for meget vitamin D, så længe skelettet vokser og skal mineraliseres.

Melanin beskytter også mod andre af den ultraviolette strålings skadelige effekter på huden end de allerede nævnte, bl.a. mod udvikling af hudkræft og mod ældning af huden. Hudkræft er næsten ikke-eksisterende hos mørkhudede mennesker, mens den største hyppighed ses blandt hvide australiere i Queensland, hvor hyppigheden er 10 gange større end i f.eks. England. Men hudkræft opstår først ret sent i livet, efter den reproduktive alder, hvorfor det ikke kan have været denne, der har haft størst betydning for udvikling af mørk hud i troperne.

Afrika rummer et naturligt eksperiment, der viser solens skadelige effekt på dem, der ikke er beskyttet mod den. Udtrykket ”albino” blev opfundet af den portugisiske opdagelsesrejsende Balthazar Tellez, som til sin overraskelse så mange vestafrikanere med lys hud og blondt hår (figur 25). I Europa er omkring en ud af 20.000 personer albino, mens tallet i dele af Vestafrika er ti gange så højt - formentlig er mutationen, der er årsag til tilstanden, spredt til store dele af Vestafrika med den såkaldte Bantu-ekspansion, der fandt sted for nogle få tusinde år siden. Afrikanske albinoer har en hyppighed af hudkræft, som er tusind gange større end deres pigmenterede brødre. Ingen albino over tyve år er fri for sygdommen, og på de solrigeste dele af kontinentet (bl.a. Nigeria) lever kun en ud af ti albinoer længere end tredive år.

Hudtype og hudkræft

Variation i hudfarve er den vigtigste risikofaktor for alle typer af hudcancer. Pigmentering af huden beskytter i meget udtalt grad mod hudcancer, og graden af pigmentering, dvs. hudens fototype (hudfarve og evnen til solbruning) er derfor den bedste indikator for hudcancerrisikoen i befolkningen.

Den mest anvendte inddeling af hudens fototyper er den såkaldte Fitzpatricks klassifikation. Type I: skoldes altid, brunes aldrig; type II: skoldes altid, brunes i lettere grad efter en eller flere udsættelser for sollys; type III: skoldes sjældent, brunes i lettere grad; type IV: skoldes aldrig, brunes kraftigt. Risikoen for hudcancer er højest ved hudtype I og II.

Helt forventeligt er MC1R-genet af central betydning i forbindelse med udviklingen af hudcancer. De genvarianter, der er omtalt i det foregående og som er til stede med stor hyppighed i hvide populationer, er knyttet til høj forekomst af hudcancer, både hvad angår melanom (modermærkekræft) og ikke-melanom hudcancer.

Solbeskyttende cremer er defineret ud fra deres solbeskyttelsesfaktor (SPF), der måles ved at beregne den minimale UV dosis, der skaber sammenhængende rødme af huden efter 24 timers eksponering sammenlignet med beskyttet (pigmenteret) hud. Det er vist, at solcremer beskytter mod planocellulært karcinom og dens forløber, aktinisk keratose, i huden, men det er ikke bevist, at der er nogen beskyttelse mod melanom (modermærkekræft).

Øjenfarven

Menneskets oprindelige øjenfarve var brun. Den blå øjenfarve er følgelig deriveret i forhold hertil og således af yngre dato. Øjen(iris)farven udgør et kontinuum fra lyseblå til brun/sort. Det har været sædvane at skelne mellem blå, grå, grøn, gul, hasselnød, lysebrun og mørkebrun (eller blot blå, grøn og brun) - se figur 26. Lyse øjenfarver ses næsten udelukkende hos europæere (ligesom lyse hårfarver). Børns øjenfarve kan sædvanligvis forudsiges fra forældrenes, men der er dog talrige eksempler på, at eksempelvis forældre med blå øjne har fået børn med brune eller brunlige øjne. Øjenfarven bliver først stabil omkring 6-årsalderen.

Øjenfarven er grundlæggende et resultat af varierende mængde melanin i iris. Antallet af melanocytter synes ikke at variere, men det er antallet af melanosomer, deres pakkemønster og pigmentindhold, der bestemmer øjenfarven (jf. forholdene i huden). I iris bliver melanosomerne inde i melanocytterne. Brunøjede har op til 70 % højere koncentration af melanin i iris sammenlignet med andre øjenfarver. Total mangel på melanin medfører rødlig øjenfarve pga. refleksion af det indtrængende lys fra små blodkar (kapillærer) i nethinden. Grøn farve skyldes fæomelanin, brun farve eumelanin, mens blå farve er resultatet af et meget lavt niveau af pigment.

Nedarvning af øjenfarve hos mennesket blev første gang undersøgt af genetikeren Davenport (1907). Han konkluderede, at nedarvningen fulgte simple regler, og at brun øjenfarve var dominerende over blå øjenfarve. Øjenfarve nedarves imidlertid ikke som et simpelt monogent (mendelsk) træk; Nedarvningsmønstret men synes at være mere komplekst. Dette til trods er der dog et enkelt gen, OCA2, der tilsyneladende spiller en helt dominerende rolle for øjenfarven.

Mutation i OCA2 kan give anledning til sygdommen okulokutan albinisme, hvor der er tab af pigment i øjne, hår og hud. OCA2 findes på kromosom 15 (bånd 15q13.1) og er det vigtigste gen for bestemmelse af øjenfarve.

Meget tæt på OCA2 er HERC2-genet beliggende (afstanden mellem de to er kun 11.700 baser) – se figur 27. Hos mennesket fører tab (helt eller delvist) af OCA2-HERC2 regionen til enten Prader-Willi eller Angelman syndrom, der begge er associeret med reduceret pigmentering. Funktionen af HERC2 er ukendt, men måske er dette gen involveret i spermatogenese (sædcelledannelse), såkaldt ubiquitin-medieret-proteolyse (proteinnedbrydning) og transport af stoffer inde i cellen.

I intron 1[13] af OCA2-genet er der beskrevet tre varianter (SNP’s), der er stærkt associeret

med variation i øjenfarve (figur 25). En af haplotyperne, der specificeres af de tre SNP’s, er TGT-haplotypen; denne haplotype findes hos 82,5 % af europæere, men kun hos 7,4 % afrikanere og 12,1 % østasiater. Homozygoti for haplotype TGT findes hos 65 % af mennesker med blå øjne, men kun hos 9,5 % med brune øjne.

En endnu stærkere association end den ovenfor beskrevne er fundet mellem to SNP’s i intron 86 i HERC2-genet; disse to SNP’s findes i en stærkt konserveret del af HERC2-genet[14]. De

 to SNP’s betegnes henholdsvis rs1129038 og rs12913832, hvor sidstnævnte udviser den stærkeste association. Basesekvensen i rs12913832 kan enten være T eller C, hvor T er den oprindelige. C-allelen giver nedsat aktivitet af OCA2 og dermed blå øjne. C-allelen findes helt overvejende hos mennesker med blå øjne, mens T-allelen især ses hos brunøjede og meget sjældent hos mennesker med blå øjne.

Der er for nylig beskrevet en anden SNP, rs916977, i intron 12 i HERC2-genet, der er stærkt associeret med variation i øjenfarve hos mennesket. Basesekvensen i rs916977 kan som i rs12913832 enten være T eller C, hvor T er den oprindelige. Mekanismen menes at være den samme som ovenfor beskrevet, idet C-allelen giver nedsat aktivitet af OCA2 og dermed blå øjne. Individer med genotypen CC (dvs. individer, der har arvet C-allelen fra både far og mor) har blå øjne og udgør 75 % af europæerne, men kun 2,2 % af asiaterne. CC findes slet ikke (eller er uhyre sjælden) i Afrika.

I henhold til det ovennævnte er det derfor sandsynligt, at bestemte regioner i HERC2-genet rummer et eller flere regulatoriske elementer, der kontrollerer aktiviteten af OCA2-genet.

Som det er fremgået, er variation i OCA2-genet (og i det nærliggende HERC2-gen) meget afgørende for øjenfarven hos mennesket. Men det skal tilføjes, at variation i mindst 5-10 andre gener også influerer på øjenfarven. Nedarvning af øjenfarve er derfor kompleks.